Theresa Tilly có một màn ra mắt đáng kinh ngạc trong bộ phim kinh dị kinh điển của Sam Raimi, The Evil Dead (1981), vào vai Shelly. Sau khi làm việc như một diễn viên hài độc lập ở quê hương Detroit, cô đã đặt mục tiêu vào nhóm hài cải lương danh tiếng The Second City Chicago. Công việc của cô ở đó đã giúp cô có được một vai trong một bộ phim hài kịch pilot có tên là YouTV, cùng với huyền thoại truyền hình đêm khuya Steve Allen. Mặc dù chương trình này không được đón nhận, nhưng nó đã trở thành động lực cho cô nghệ sĩ mới này chuyển đến Los Angeles để theo đuổi sự nghiệp diễn xuất. Kể từ đó, Tilly đã xuất hiện trong hơn 100 bộ phim, chương trình truyền hình, vở kịch và quảng cáo, bao gồm: Debutante (1998), cùng với Selma Blair và Josh Hartnett; Back in the Day (2014), được viết và đạo diễn bởi diễn viên Michael Rosenbaum; Appearances, một chương trình đặc biệt của PBS được viết bởi tác giả nổi tiếng Elmore Leonard; Brutal Massacre: A Comedy (2007), cùng với cố huyền thoại kinh dị Gunnar Hansen; và Oz The Great and Powerful (2013), bộ phim đã khiến cô tái hợp với đạo diễn The Evil Dead, Sam Raimi. Cô cũng là người phụ nữ đầu tiên trình bày giải thưởng ESPY của ESPN.
