Annie O'Donnell bắt đầu sự nghiệp diễn xuất của mình thông qua các vai diễn trong các bộ phim như bộ phim hài của Richard Benjamin "Saturday the 14th" (1981), bộ phim hành động của Clint Eastwood "Heartbreak Ridge" (1986) và bộ phim hài kịch của Diane Keaton "Baby Boom" (1987). Cô cũng xuất hiện trong bộ phim hành động "Easy Wheels" (1989) với Paul Le Mat, bộ phim hài "Homer and Eddie" (1989) với James Belushi và bộ phim hành động "Kickboxer 2" (1991) với Sasha Mitchell. Cô tiếp tục làm việc稳 định trong lĩnh vực điện ảnh trong suốt những năm 1990, xuất hiện trong các bộ phim như bộ phim hài "Black Sheep" (1996) với Chris Farley, "Born Bad" (1998) và bộ phim hài kịch "The Players Club" (1998) với Ice Cube. Cô cũng xuất hiện trong "Blast From the Past" (1999) với Brendan Fraser. Gần đây, cô tiếp tục diễn xuất trong "King of California" (2007) với Michael Douglas, bộ phim hành động nổi tiếng của Shia LaBeouf "Transformers: Dark of the Moon" (2011) và bộ phim hài kịch của Jean Dujardin "The Artist" (2011). Cô cũng làm việc trong lĩnh vực truyền hình trong những năm này, bao gồm một phần trong "Grey's Anatomy" (ABC, 2004-). Cô cũngcho mượn giọng nói đặc trưng của mình trong "Diary of a Wimpy Kid: Rodrick Rules" (2011). Gần đây nhất, O'Donnell đã diễn xuất trong bộ phim hài của Zoe Kazan "The Pretty One" (2014).
